Raffaello nasce a Urbino nel 1483, figlio Giovanni Santi (1440/ 1445 – 1490), colto pittore della corte dei Montefeltro, letterato e poeta. Giorgio Vasari nelle Vite de’ più eccellenti pittori, scultori e architettori (1550 e 1568), afferma che Giovanni abbia mandato il figlio a Perugia come apprendista di Pietro Vannucci. Tale notizia  non è provata: nel 1494, alla morte del padre, Raffaello ha undici anni e non si sa nulla di lui di lui fino al dicembre 1500, quando firma il contratto per la pala con l’Incoronazione di san Nicola da Tolentino della cappella Baronci in Sant’Agostino a Città di Castello insieme a Evangelista di Piandimeleto, già collaboratore di Santi (i frammenti del dipinto, danneggiato da un terremoto nel 1789, si trovano al Museo Nazionale di Capodimonte a Napoli, al Musée du Louvre a Parigi, alla Pinacoteca Tosio Martinengo a Brescia).

Nei primi anni del Cinquecento, in ogni modo, egli si mostra recettivo nei confronti dei principali pittori umbri: Luca Signorelli, Perugino e Bernardino di Betto detto Pintoricchio. Con quest’ultimo collabora nel 1502 a Siena, nella Libreria Piccolomini in Duomo e alla perduta pala Sergardi per San Francesco della quale Raffaello dipinge la predella. Come dimostra lo Sposalizio della Vergine di Brera, in questa fase l’assimilazione dello stile di Perugino è tale che una parte della critica ritiene attendibile la notizia di un passaggio nella sua bottega. Il giovane artista, inoltre, è erede della cultura prospettica peculiare di Urbino a partire dalla presenza di Piero della Francesca e Francesco di Giorgio Martini, ma conosce anche le stampe di Mantegna, è al passo con gli studi sull’antico e sull’architettura. 

Nell’autunno 1504 Raffaello si trasferisce a Firenze dove rimane fino al 1508, mantenendo comunque rapporti e impegni con Urbino e Perugia. Il suo stile subisce una svolta a contatto con la tradizione quattrocentesca locale — Masaccio, Donatello, Luca Della Robbia — e con i maestri più moderni del momento: Piero di Cosimo, Fra Bartolomeo, Michelangelo e Leonardo da Vinci. Appartengono a questa fase la Deposizione commissionata da Atalanta Baglioni per San Francesco in Prato a Perugia (Roma, Galleria Borghese), la Sacra Famiglia con l’agnello (Madrid, Museo del Prado, la cosiddetta Belle Jardinière (Parigi, Musée du Louvre), la Madonna di Orlèans (Chantilly, Musée Condé) i Ritratti di Agnolo e Maddalena Doni (Firenze, Galleria degli Uffizi), la Madonna del baldacchino per Santo Spirito (Firenze, Galleria Palatina di Palazzo Pitti). 

Raffaello è documentato a Roma nel 1509, quando è impegnato ad affrescare la Stanza della Segnatura nei Palazzi Vaticani, su commissione di papa Giulio II che presto lo preferisce ad altri importanti artisti da lui precedentemente ingaggiati per decorare i suoi appartamenti. Il lavoro procede con la decorazione della Stanza di Eliodoro (ultimata nel 1514), con quella dell’Incendio di Borgo (entro il 1517) e con quella di Costantino, portata a termine dai collaboratori dopo la morte dell’artista nel 1520. intorno al 1512 Raffaello partecipa alla decorazione della villa del banchiere senese Agostino Chigi (la Faresina) affrescando il Trionfo di Galatea e nel 1514 decora la cappella dello stesso personaggio in Santa Maria della Pace, forse da lui stesso progettata. Per Leone X, papa fra il 1513 e il 1521, egli progetta Villa Madama, fornisce i disegni per gli arazzi della Cappella Sistina, affresca le Logge Vaticane, dipinge il Ritratto di Leone X con i cardinale Giulio de’ Medici e Luigi de’ Rossi (1518, Firenze, Galleria degli Uffizi). Il pontefice lo nomina prefetto delle antichità di Roma e architetto della Fabbrica di San Pietro. L’ultima opera è la Trasfigurazione (Musei Vaticani), commissionata dal cardinale Giulio de’ Medici nel 1518 per la cattedrale di Narbonne che, incompiuta alla morte di Raffaello il 6 aprile 1520, resta a Roma in San Pietro in Montorio.

Negli anni romani, anche grazie allo studio dell’arte antica, Raffaello mette a punto uno stile classico che influenzerà l’arte occidentale per i secoli a venire. Nei suoi cantieri è affiancato da collaboratori che, dopo di lui, saranno portatori del suo linguaggio: Giulio Romano, Giovan Francesco Penni, Giovanni da Udine, Polidoro da Caravaggio. Le sue opere hanno una diffusione vastissima e duratura grazie alle stampe realizzate su disegni suoi e degli allievi da Marcantonio Raimondi, Agostino Veneziano e altri incisori.